Sena Kobayakawa, lycéen timide qui a passé sa vie à fuir les brutes, est repéré par Hiruma Yoichi, capitaine diabolique de l'équipe de football américain du lycée Deimon. Sa vitesse de fuite exceptionnelle fait de lui le runningback parfait, baptisé Eyeshield 21 pour protéger son identité. Avec ses coéquipiers improbables, il vise le Christmas Bowl, la finale nationale.
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